Специфические противовирусные препараты
Первым специфичическим противогерпетическим препаратом являлся ацикловир, за который компания-разработчик “Glaxo Smith Kline” получила Нобелевскую премию. По химической структуре ацикловир является ациклическим аналогом дезоксигуанозина, естественного компонента ДНК, где кольцевая структура сахара замещена ациклической боковой цепью (рис. 1). В результате такой модификации вирусная ДНК-полимераза воспринимает молекулу препарата в качестве субстрата для синтеза вирусной ДНК.
Рис. 1. Фото Зовиракса (первого препарата ацикловира) и изображение формулы молекулы действующего вещества
Являясь аналогом дезоксигуанозина, ацикловир должен пройти фосфорилирование для приобретения биологической активности. Собственно фосфорилирование происходит в три этапа с последовательным образованием ацикловирмоно-, ди- и трифосфата. При этом ключевым является именно первый этап фосфорилирования, осуществляемый вирусным ферментом тимидинкиназой, причём этот процесс происходит только в инфицированных клетках, что обеспечивает высокую степень избирательности действия ацикловира и низкую токсичность препарата. В результате ошибки вирусной ДНК-полимеразы ацикловиртрифосфат встраивается в полинуклеотидную цепь герпетической ДНК и прерывает дальнейших синтез молекулы, блокируя тем самым репродукцию вируса. Бесспорными преимуществами ацикловира являются его высокая избирательность и низкая токсичность, а недостатками – неодинаковая эффективность при различных герпетических инфекциях, воздействие только на реплицирующийся вирус и возможность формирования резистентности к препарату. Риск возникновения устойчивости к ацикловиру прямо пропорционален длительности приёма препарата и особенно часто встречается у иммунодефицитных больных, что обосновывает необходимость раннего подключения иммунотерапии, которая способна сократить требуемый срок использования противовирусного средства. Как указывалось выше, чувствительность различных герпесвирусов к ацикловиру существенно отличается. В порядке убывания чувствительности их можно расположить следующим образом: HHV-1, HHV-2, HHV-3 > HHV-4, HHV-5 > HHV-6, HHV-7. Таким образом, ацикловир наиболее эффективен при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, а также варицелла-зостер-вирусом, а наименее – при патологии HHV-6 и HHV-7 этиологии.
Отличия в чувствительности к ацикловиру обусловлены разным содержанием вирусной тимидинкиназы – у HHV-6 и HHV-7 количество такого фермента наиболее низкое, что обусловивает необходимость использования более высоких доз препарата. Ещё одним недостатком ацикловира является его низкая биодоступность, поскольку при пероральном приёме всасывается лишь около 15 % действующего вещества, а период полувыведения из плазмы крови составляет только 2,0-2,5 ч. Это создаёт необходимость частого приёма относительно высоких доз препарата (5-8 раз в сут по 200 – 800 мг), что существенно снижает комплаенс терапии. Несмотря на распространённый миф о токсичности, ацикловир обычно хорошо переносится больными, а побочные эффекты крайне редки.
В настоящее время разработано три стратегии лечения при помощи ацикловира:
1. Эпизодическая терапия, при которой используется препарат per os в дозе 200-400 мг 5 раз в сут (при рецидивах орофациального и генитального герпеса) либо 800 мг 5 раз в сут 5-10 сут (при эпизодах опоясывающего герпеса);
2. Длительная супрессивная терапия (от 6 мес. до 1 года и дольше) препаратом в дозе 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 4 раза в сутки per os при частых рецидивах локализованного кожно-слизистого герпеса (6 и более в 1 год), диссеминированном кожном герпесе, при редких, но тяжёлых рецидивах, а также при вторичных изменениях в психике, связанных с фобией очередного обострения (например, при так называемом менструальном генитальном герпесе);
3. Внутривенная терапия ацикловиром в дозе 5-10 мг/кг каждые 8 часов на протяжении 7-14 сут (для взрослых), которая используется в случае тяжёлых органных поражений, вызванных HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусный энцефалит, пневмонит, хориоретинит, гепатит и др.); новорождённым с генерализованной HHV-2 инфекцией препарат вводится в дозе 10 мг/кг 3 раза в сут 10-14 сут, а детям в возрасте от 3-х мес. до 12 лет – в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ч.
Валацикловир (валтрекс, валавир, вальтровир)представляет собой валиновый эфир ацикловира. Это так называемое пролекарство, которое превращается в действующее вещество ацикловир под влиянием кишечного и печёночного фермента валацикловир-гидроксилазы. За счёт модификации молекулы достигается повышение биоусвояемости препарата, которая выше, чем у ацикловира в 3-5 раз и составляет 54-70 %. Поэтому валацикловир можно использовать реже (2-3 раза в день), что делает терапию для больного более удобной. Препарат обычно хорошо переносится, побочные явления встречаются достаточно редко (рис. 2).
Рис. 2. Фото Валтрекса – наиболее часто используемого препарата валацикловира в мире
Фамцикловир (фамвир) по химической природе является диацетатом пенцикловира и относится к группе ациклических аналогов гуанозина. Хорошо всасывается в тонкой кишке и уже в кишечной стенке быстро превращается в активное соединение – пенцикловир (биоусвояемость составляет около 77 %). Период полужизни такой же, как и у ацикловира (2,5 часа). Механизм действия фамцикловира также аналогичен таковому у ацикловира и состоит в фосфорилировании до пенцикловир-трифосфата с участием вирусной тимидинкиназы и клеточных ферментов, встраивании в полинуклеотидную цепочку ДНК вируса и блокаде дальнейшего удлинения молекулы. Отличия состоят в более выраженной селективности по отношению к заражённым клеткам (тропность тимидинкиназы вируса в 100 раз выше к пенцикловиру, чем к ацикловиру) и в более длительном периоде внутриклеточной полужизни (7-20 часов по сравнению с 0,7-1 час у ацикловира). Поэтому эффективность терапии менее зависима от концентрации препарата в сыворотке крове, чем в случае лечения ацикловиром.
Препарат эффективен в лечении инфекций, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3, Эпштейна-Барр вирусом, цитомегаловирусом и вирусом гепатита В. Важно отметить, что фамцикловир в некоторых случаях может быть использован в случае резистентности к ацикловиру. При оролабиальном и генитальном герпесе фамцикловир (фамвир) используется в дозе 250 мг 3 раза в день per os 7 дней, при опоясывающем герпесе – 250-500 мг 3 раза в день на протяжении 7-14 дней.
Ганцикловир (цимевен) – синтетический нуклеозидный аналог гуанозина. Механизм действия сходен с таковым у ацикловира, однако не требует активного участия вирусной тимидинкиназы. Поэтому препарат используется преимущественно при тех герпетических инфекциях, где недостаточно эффективен ацикловир (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7). Существенным недостатком препарата является его сравнительно высокая токсичность, поэтому ганцикловир следует назначать строго по показаниям – при реактивированных формах указанных инфекций, которые приводят к тяжёлым органным поражениям. Как правило, лечение ганцикловиром проводят в два этапа – индукции и поддерживающей терапии. Во время первого этапа препарат назначают в/в из расчёта 5-7,5 мг/кг массы тела каждые 12 часов в течение 14 – 21 сут. Поддерживающая терапия состоит в назначении препарата в дозе 5 мг/кг каждые 24 ч ежедневно или 6 мг/кг каждые 24 ч 5 сут в неделю курсом 3 мес. В некоторых случаях допустимо проведение поддерживающего курса терапии при помощи пероральной формы ганцикловира – по 1 г каждые 8 ч 3 мес.
Валганцикловир – представляет собой валиновый эфир ганцикловира – пролекарство, которое превращается в ганцикловир после всасывания в кишечнике. Характеризуется более высокой биодоступностью, чем ганцикловир.
Фоскарнет (фоскавир) является ингибитором вирусной ДНК-полимеразы и в меньшей степени – РНК-полимеразы. При этом препарат связывается с пирофосфатом и частично ингибирует нуклеозидтрифосфат, что опосредует терапевтический эффект. Эффективен по отношению к HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, однако сравнительно высокая токсичность несколько ограничивает широкое применение этого препарата (считается средством второго ряда). Препарат вводится в/в медленно в дозе 60 мг/кг 3 раза в сут 10-14 дней преимущественно при тяжёлых органных поражениях, вызванных указанными герпесвирусами (табл. 1).
Сейчас появились новые специфические противовирусные препараты такие как бривудин, по отношению к которым требуется дополнительное уточнение их эффективности и безопасности.
Также следует оговорить ещё 2 принципиальных положения, касающихся лечения при помощи специфических противовирусных препаратов:
Во-первых, у пациентов с иммунодефицитами следует в 2 раза увеличивать дозы противовирусных средств, так как у таких людей нарушена функция иммунного надзора, что обусловливает возрастание вирусной нагрузки, а также часто наблюдается резистентность вируса к рекомендованным препаратам (как правило, это результат ранее проводимой нерациональной противовирусной терапии).
Во-вторых, у пациентов преклонного возраста дозы противовирусных медикаментов следует корригировать согласно клиренсу креатинина, т.е. необходимо учитывать экскреторную функцию почек. Считается, что при клиренсе креатинина от 25 до 50 мл/мин показана обычная доза препарата каждые 12 часов, при клиренсе от 10 до 25 мл/мин – обычная доза каждые 24 часа, а при клиренсе до 10 мл/мин – половина обычной дозы каждые 24 часа сразу же после диализа.
Также следует уточнить, что у маленьких детей дозу противовирусного препарата лучше рассчитывать не на кг массы тела, а на единицу площади поверхности кожи.
Таблица 1. Лекарственные средства, применяемые при нейротропных герпесвирусных инфекциях
Препарат
Форма
Схема дозирования
Показания
Побочные эффеты
Ацикловир
Для в/в, перорального и местного применения, а также для использования в офтальмологии
По 10 мг/кг 3 раза в сут ежедневно на протяжении 10-14 дней
Препарат первой линии при лечении герпесвирусного энцефалита и опоясывающего герпеса
Нефротоксичность, нейротоксичность, флебит, везикулярные высыпания, повышение концентрации трансаминаз
Фоскарнет
Для в/в и перорального применения
По 40 мг/кг 2-3 раза в сут на протяжении 2-3 недель
Герпетический энцефалит, резистетный к ацикловиру
Нефротоксичность, электролитные нарушения (гипокалиемия), изъязвления полового члена, судороги
Валацикло-вир
Для перорального применения
По 1000 мг каждые 8 ч в течение 7 дней
Опоясывающий герпес
Сходны с таковыми у ацикловира
Фамцикло-вир
Для перорального применения
По 500 мг каждые 8 ч на протяжении 7 дней
Опоясывающий герпес
Повышенная чувствительность
Бривудин
Для перорального и местного применения
125 мг 1 раз в сут в течение 7 дней
Опоясывающий герпес
Жалобы со стороны ЖКТ, повышенная чувствительность, протеинурия, глюкозурия
Дополнительные противовирусные препараты
Такие противовирусные препараты широкого спектра действия как рибавирин, инозин пранобекс, панавир, протефлазид, флавозид, алломедин, мангогерпин, арбидол также могут быть использованы в комплексной терапии герпесвирусных инфекций, однако лишь в качестве средств второго ряда. Основная причина такого позиционирования состоит в недостаточно убедительной доказательной базе эффективности этих лекарственных средств при герпесвирусной инфекции, как это имеет место по отношению к протефлазиду, мангогерпину или панавиру, или же более низкая клиническая эффективность по сравнению с ациклическими аналогами гуанозина, как это отмечается в случае рибавирина. Эти медикаменты могут быть использованы при неэффективности ациклических аналогов гуанозина, их индивидуальной непереносимости, а также как дополнительное противовирусное средство в комплексе со специфическими препаратами для увеличения эффективности терапии.
При инфекциях, вызванных HHV-1, HHV-2, HHV-3 у взрослых панавир назначают внутривенно по 0,2 мг (5 мл 0,004 % раствора) двукратно с интервалом в 24 или 48 ч. При инфекциях HHV-4 и HHV-5 этиологии курс терапии состоит из 5 иньекций, причём первые 3 вводят с интервалом 48 ч, а последующие – с промежутком 72 ч. При необходимости через 1 мес курс лечения можно повторить. Инозин пранобекс (гропринозин, изопринозин) назначается в дозе 50 мг/кг в сут per os в 3-4 приёма, длительность курса 3 – 4 недели и дольше. После двухнедельного перерыва курс терапии можно повторить.
Необходимы дополнительные исследования, посвящённые изучению эффективности и безопасности препаратов дополнительной противовирусной терапии при герпесвирусных инфекциях.
